新觀點——益生菌可能為慢性胰腺炎患者點亮新希望
慢性胰腺炎，這一疾病嚴重影響著患者的生活質量與健康，一直以來都是醫學領域關注的重點。它是一種會不斷發展的纖維化炎性綜合征，隨著炎癥的一次次來襲，胰腺會逐漸被纖維化組織替代，結果不僅引發慢性腹痛，連胰腺的內分泌和外分泌功能也亂了套，影響消化和血糖水平，讓患者的生活質量大打折扣，還會縮短預期壽命。
目前，慢性胰腺炎的治療現狀不容樂觀。現有的治療方法主要集中在緩解癥狀和提供支持性護理上，例如通過藥物緩解疼痛、補充消化酶改善消化功能等。然而，這些方法并沒有從根本上解決慢性胰腺炎的病理生理機制問題。也就是說，它們只是在“治標”，而未能“治本”。這就導致患者往往需要長期接受治療，且病情容易反復發作，給患者及其家庭帶來了沉重的經濟和心理負擔。因此，尋找新的治療靶點和方法迫在眉睫。
近年來，越來越多的研究發現，胰腺和腸道之間似乎有個秘密通道——腸-胰軸。簡單來說，胰腺在調節腸道菌群方面起著關鍵作用，同時腸道菌群也會反過來影響胰腺功能。這意味著，腸道和胰腺其實是好伙伴，互相影響著。腸道菌群通過參與代謝和營養吸收、抵御病原體以及調節免疫系統，在腸胰軸上發揮著至關重要的作用。在包括慢性胰腺炎在內的很多胰腺疾病中，腸-胰軸這個秘密通道都會有點不對勁。這意味著腸道菌群的平衡與胰腺的健康密切相關，為慢性胰腺炎的治療提供了新的思路。
基于腸道菌群的治療方法，如益生菌和益生元，開始進入人們的視野。益生菌是攝入足夠數量，能夠為宿主帶來健康益處的活性微生物，它就像是腸道里的超級英雄，吃進去后能幫我們的身體打怪獸，保持健康；而益生元則是一種不能被消化，但可以選擇性刺激腸道有益細菌生長的食物成分。它們在應對各種胃腸道和全身性疾病方面，都展現出了巨大的潛力。
那么，它們有沒有可能幫助改善慢性胰腺炎呢？
減輕小腸細菌過度生長
在慢性胰腺炎患者中，小腸細菌過度生長是一個常見的問題。在健康狀態下，我們的小腸內相對比較“干凈” ，這得益于胃酸分泌、完整的回盲瓣、腸道自身的蠕動、腸道分泌物中的免疫球蛋白，以及胰腺和膽道分泌物的抑菌特性等多種機制。
然而，一旦這些保護機制遭到破壞，就可能出現小腸細菌過度生長的情況。小腸細菌過度生長，簡單來說，就是小腸內的細菌數量變得過多，這會引發腹脹、腹瀉、營養缺乏等一系列胃腸道癥狀。
有研究發現，大約38%的慢性胰腺炎患者存在小腸細菌過度生長的問題，而且這種情況與糖尿病、胰腺外分泌功能不全以及慢性胰腺炎的嚴重程度都有關系。不過，要是能治好小腸細菌過度生長，患者的癥狀通常也會有所改善。
目前，治療小腸細菌過度生長主要靠抗生素，目的是清除小腸內過多的細菌。但抗生素的綜合有效率只有約51%，也就是說，大概一半的患者在接受治療后，癥狀依然存在。所以，我們需要尋找更好的治療方法。
益生菌和益生元可以通過直接競爭和產生細菌素，來抑制致病菌的生長，對改善小腸細菌過度生長挺有幫助。一些隨機對照試驗表明，在使用抗生素治療的同時，搭配益生菌，能讓更多患者的癥狀得到緩解。
比如，在一項針對小腸細菌過度生長和慢性腹脹患者的隨機前瞻性試點研究中，那些同時使用益生菌（包含干酪乳桿菌、植物乳桿菌、糞腸球菌和短雙歧桿菌）和甲硝唑治療的患者，比只使用甲硝唑治療的患者，臨床改善情況明顯更好。
還有研究發現，益生菌不僅能有效清除小腸細菌過度生長，緩解腹痛，還能幫助修復和重建小腸細菌過度生長誘導的腸道菌群失調所導致的腸黏膜損傷，比如小腸絨毛上皮和隱窩中的細菌開始積極生長，腸道炎癥反應也發生消退。
通過補充益生菌來減少小腸細菌過度生長已經在多種疾病中嘗試過，包括腸易激綜合征、孕期甲狀腺功能減退、系統性硬化癥、肝臟疾病、胃癌和結直腸癌等等，在慢性胰腺炎中，它也可能通過減輕小腸細菌過度生長，來改善慢性胰腺炎的癥狀，值得進一步研究。
促進短鏈脂肪酸的產生
短鏈脂肪酸也是腸道菌群與慢性胰腺炎之間關系中的一個重要角色。它們主要是由腸道菌群發酵膳食纖維后產生的，包括乙酸、丙酸和丁酸，它們對包括胰腺在內的各種組織都有著顯著的影響。
就拿丁酸來說，它能夠抑制一種叫做組蛋白去乙酰化酶的酶活性，而這種酶在炎癥和組織纖維化過程中起著關鍵作用。在動物實驗中，我們通常通過大劑量注射左旋精氨酸來誘導大鼠急性壞死性胰腺炎，當我們給這些大鼠用上丁酸處理后，就像是給它們的胰腺送去了“解藥”，能顯著減少一些會讓胰腺受損和纖維化的物質的水平，比如α-平滑肌肌動蛋白、白細胞介素-1β、誘導型一氧化氮合酶和3-硝基酪氨酸，這一以來，左旋精氨酸誘導的大鼠胰臟損傷和纖維化的情況就大大減輕了。
短鏈脂肪酸還能通過抑制巨噬細胞在炎癥部位的聚集和調節巨噬細胞向抗炎的M2表型轉換，來調節胰腺纖維化。此外，短鏈脂肪酸還具有免疫調節和抗炎作用。
比如，一種叫做CRAMP的抗菌肽，是由胰腺腺泡細胞產生的免疫調節抗菌肽，它可以調節胰腺內巨噬細胞的表型轉換，改變轉化生長因子-β的產生，從而保護胰腺不受炎癥損害，而CRAMP的產生就是靠腸道菌群產生的短鏈脂肪酸來調節的。
另外，短鏈脂肪酸，尤其是丁酸，還能通過抑制NF-κB和組蛋白去乙酰化酶這兩個會讓身體發炎的“搗蛋鬼”的激活，從而發揮抗炎作用。而且丁酸還能像腸促胰島素一樣，直接給胰腺腺泡細胞“加油”，刺激它們分泌，保護胰腺健康。
短鏈脂肪酸也可以影響胰島素的分泌。它能找到并打開人體里一種叫做G蛋白偶聯受體的“開關”，特別是GPR43和GPR41受體。這些“開關”存在于人體的多種組織器官中，包括腸內分泌細胞和胰島細胞。
當短鏈脂肪酸遇到腸內分泌細胞上的GPR43和GPR41“開關”時，它們就會攜手合作，觸發一種叫做胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的有益物質的分泌，GLP-1對身體有很多積極作用，后面再討論。不僅如此，短鏈脂肪酸還可直接找到胰島β-細胞上的GPR43和GPR41“開關”，輕輕一按，就能讓胰島素的分泌更加順暢。
研究發現，慢性胰腺炎患者體內，產生短鏈脂肪酸的細菌數量減少了，比如棲糞桿菌。與健康人比起來，慢性胰腺炎患者，無論他們有沒有糖尿病，普氏棲糞桿菌的數量都明顯減少。在慢性胰腺炎小鼠模型中，使用抗生素清除腸道菌群可以加重慢性胰腺炎的嚴重程度，特別是清除那些產短鏈脂肪酸的革蘭氏陽性細菌，而補充外源性短鏈脂肪酸可以改善這種情況。
這就說明，短鏈脂肪酸在保護胰腺功能免受慢性胰腺炎損傷方面，可能發揮著重要作用。所以，補充能夠促進短鏈脂肪酸產生的益生菌或益生元，或許能為控制慢性胰腺炎提供新的方法。
無論是在體內還是體外實驗中，都證實了益生菌可以提高短鏈脂肪酸的水平。比如在模擬人體腸道的體外實驗中，含有植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌和屎腸球菌的益生菌，可以增加短鏈脂肪酸尤其是丁酸的產生，從而起到抗炎的作用。
益生元可以幫助益生菌長得更好，更活躍，它通常包含一些復雜的多糖，像抗性淀粉、果膠、木聚糖和阿拉伯半乳聚糖等等，這些物質可以作為益生菌發酵的底物，產生短鏈脂肪酸。不同的多糖被益生菌代謝，產生的短鏈脂肪酸也會有所不同，比如果膠代謝會使乙酸濃度按比例增加，而抗性淀粉發酵則能顯著提高丁酸的產生量。
健康人吃了富含菊粉或阿拉伯木聚糖的食物后，結腸中的短鏈脂肪酸水平會增加。補充菊粉還能提高產丁酸的細菌的數量，包括雙歧桿菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌。雙歧桿菌與產丁酸菌（比如普氏棲糞桿菌）還會一起合作，這種合作能讓結腸里的環境變得更好，讓雙歧桿菌與丁酸產生都變得更加高效。
所以，利用益生菌和益生元來促進短鏈脂肪酸的產生，可能是個治療慢性胰腺炎的好方法，有助于控制炎癥、減少胰腺纖維化，還能讓胰腺工作得更好，值得我們進一步探索。
激活胰腺胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體
胰高血糖素樣肽- 1（GLP - 1）及其受體在慢性胰腺炎治療中也具有潛在的應用價值。GLP-1是我們身體里藏著的一種天然血糖“管家”，平時不吃飯的時候會從腸道內分泌細胞中少量釋放，但是一吃到東西就馬上活躍起來，尤其是飯后幾分鐘分泌量會蹭蹭上漲。
這個“管家”會指揮身體做三件事：
當血糖升高時，它就像個小鬧鐘，提醒胰腺“該分泌胰島素降血糖啦”，而且血糖越高它催得越急；
它會按住胰高血糖素這個“升糖按鈕”，防止血糖被頂得更高；
它還會給大腦發送“飽腹信號”，讓我們自然放下筷子，還能讓胃排空變慢，避免餐后血糖過山車。
現在臨床上主要用GLP-1來治療2型糖尿病和減肥，但科學家發現它還有隱藏技能——對胰腺有雙重保護作用：既能改善內分泌功能，又能呵護外分泌功能。這讓我們眼前一亮：它或許能緩解慢性胰腺炎的癥狀、減緩疾病進展。
科學家們在動物實驗中發現，GLP-1會找到胰腺β-細胞中的GLP-1受體，開始施展三大絕技：
讓胰腺β-細胞學會“看血糖下菜碟”，血糖高時猛分泌胰島素，血糖正常時自動剎車，幫助維持正常血糖水平；
它會直接對α-細胞喊“停！”，抑制胰高血糖素的分泌，還會刺激δ-細胞分泌生長抑素，進一步降低胰高血糖素水平，給升糖信號來個“二次攔截”；
它還能抑制胰腺β-細胞凋亡，促進β-細胞增殖，從而增加β-細胞的數量。
在糖尿病小鼠實驗中，GLP-1受體激活后，可以啟動細胞修復程序，減輕β-細胞的內質網應激，讓β-細胞可以更好地存活。
不過要注意的是，這種作用比較溫和，而且持續時間也不長，老年嚙齒動物的反應會更弱一些。不過，這些藥物還是有助于防止β-細胞“罷工”和“減產”，特別是在疾病進展早期就開始治療的話。
在狒狒實驗中，部分胰腺切除術后的狒狒接受GLP-1受體激動劑艾塞那肽治療，胰腺里的導管細胞會開始“兼職”生產胰島素，這意味著GLP-1可能機會體內的“細胞變身”潛能，把其它細胞培養出新的β-細胞替補隊員。
GLP-1這個“血糖管家”不僅管著胰腺內分泌的α-細胞和β-細胞，它對胰腺的外分泌功能也有影響。胰腺腺泡細胞上也有相當比例的GLP-1受體表達，只是表達水平比β-細胞低一點。
雨蛙肽是從一種叫雨蛙的兩棲動物皮膚里發現的一種特殊多肽，它的結構和功能類似我們體內的膽囊收縮素。當科學家給實驗動物連續注射雨蛙肽時，它會過度刺激胰腺分泌消化酶，導致胰腺腺泡細胞受損，引發類似急性胰腺炎的炎癥反應。
在使用雨蛙肽誘發的實驗性胰腺炎動物中，GLP-1受體激動劑能夠增加胰腺重量，誘導抗炎蛋白表達，同時降低促炎標志物。更神奇的是，GLP-1受體激活還能增加腺泡細胞的數量。GLP-1還能刺激胰腺腺泡細胞分泌淀粉酶，這對消化能力下降的慢性胰腺炎患者可能是個福音。
不過，我們需要警惕GLP-1過度激活胰腺外分泌可能帶來的危害。一項基于2型糖尿病患者的隊列研究報告稱，使用GLP-1類藥物的人群中，患急性胰腺炎的風險增加2.0倍，但慢性胰腺炎的風險沒變。另外，長期使用GLP-1受體激動劑治療，可能會激活胰腺星狀細胞，從而促進胰腺纖維化的發生。
在許多其它疾病的動物模型中，人們發現某些益生菌可以刺激身體分泌更多的GLP-1。而且，科學家們還在嘗試給益生菌裝上基因背包，讓它們能合成GLP-1受體激動劑，這種“活體藥物工廠”不僅能省下天價化學合成費，還能讓患者告別痛苦的注射，直接口服就能有效地將藥物靶向輸送到胰腺，讓藥物的生物利用度蹭蹭上漲。
比如，副干酪乳桿菌L14經改造后能高效分泌exendin-4，一種GLP-1類似物，既能促進胰島素分泌，又保護β-細胞。基因改造的布拉酵母菌也能產生具有生物活性的GLP-1受體激動劑。
這些工程益生菌，除了能產生有生物活性的GLP-1受體激動劑，還能發揮調節腸道菌群的固有功能。比如工程丁酸梭菌可以減少有害的卟啉單胞菌，增加有益的乳桿菌，顯著改善腸道菌群失調。同樣，表達GLP-1的工程大腸桿菌Nissle 1917也能調節腸道菌群，增加益生菌的多樣性，讓腸道環境更健康。
除了訓練有素的工程益生菌“戰士”，補充某些益生元也能讓身體多分泌GLP-1，這些益生元包括膳食抗性淀粉、抗性麥芽糊精、低聚果糖、硫酸軟骨素和鐵皮石斛多糖等等。益生元促進GLP-1的分泌，可能是通過刺激短鏈脂肪酸的產生來實現的。
總的來說，益生菌和益生元可能通過促進GLP-1的分泌，或者通過被改造的益生菌表達GLP-1類似物，可能幫助飽受慢性胰腺炎折磨的患者更有效地改善癥狀，減輕胰腺炎癥，改善胰腺功能。
總結
慢性胰腺炎就像一塊“難啃的硬骨頭”，現有治療大多只能緩解癥狀，患者急需能"治本"的新療法。科學家發現，我們的腸道菌群和胰腺之間有條"秘密通道"——腸-胰軸，腸道細菌代謝產生的物質能通過這條通道影響胰腺健康，這就給了益生菌和益生元大顯身手的機會。
慢性胰腺炎患者常伴隨小腸細菌過度生長，益生菌可以幫忙抑制有害菌過度繁殖，可能減輕胰腺炎癥。
益生菌和益生元可以促進短鏈脂肪酸的產生，這些分子可能通過激活GLP-1等信號通路，讓胰腺細胞“精神煥發”，促進修復。
益生菌和益生元可能促進GLP-1的分泌，或者通過基因改造表達GLP-1類似物，精準激活GLP-1受體，既調節血糖，又保護胰腺功能。
這些機制還是基于現有研究的理論推測，很多研究來自其它胰腺疾病模型，專門針對慢性胰腺炎的實戰數據還比較缺乏。畢竟慢性胰腺炎的病理機制更復雜，需要更多臨床試驗來驗證安全性和有效性。不過，這些機制展現出了強大的治療潛力，包括改善胰腺內分泌和外分泌功能，維持細胞和結構的完整性等。這些干預措施或許能讓慢性胰腺炎患者告別長期腹痛、消化不良的折磨，迎來苦盡甘來的新希望。畢竟，理論上的“拼圖”已經完整，現在就等實驗來“驗證奇跡”啦！
圖片均來自網絡
參考資料：Pan, Y.; et al. New Insights into Chronic Pancreatitis: Potential Mechanisms Related to Probiotics. Microorganisms 2024, 12, 1760.
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